皮質骨の脆弱性は，非椎体骨折に関連する，骨粗鬆症によくみられる特徴である．皮質骨の恒常性の調節はこれまで解明困難であった．骨格の遺伝性疾患の研究により，まれな疾患とよくみられる骨格の疾患の治療に，実験的なアプローチを積極的に試していくための洞察が得られる可能性がある．

皮質骨の菲薄化，四肢変形，骨折を特徴とする遺伝性疾患であるパイル病の 4 例を評価するために，2 例にエクソーム解析を，2 例にサンガー法による配列決定を行った．1 つの候補遺伝子が同定されたあと，その表現型をもつノックアウトマウスモデルを作製し，骨構造の変化の原因となる機構を検討した．

全例に，可溶性 Wnt 阻害因子である分泌型 frizzled 関連蛋白質 4 をコードする遺伝子 SFRP4 に，両アレル性短縮型変異が検出された．Sfrp4 欠損マウスでは，パイル病患者と同様，海綿骨と皮質骨の両成分で Wnt と骨形成蛋白質（BMP）のシグナル伝達が異なって調節された結果として，海綿骨量が増加し，皮質骨が異常に菲薄化していた．Sfrp4 欠損マウスに，可溶性 Bmp2 受容体（RAP-661）または抗スクレロスチン抗体を投与すると，皮質骨の欠損は補正された．

今回の研究で，パイル病が sFRP4 の欠損によって引き起こされること，皮質骨と海綿骨の恒常性が異なる機構で制御されること，皮質骨が適切な厚みと安定性を獲得するには sFRP4 に媒介される Wnt と BMP シグナル伝達のクロストーク制御が不可欠であることが示された．（スイス国立財団，米国国立衛生研究所から研究助成を受けた．）