ROS1 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌（NSCLC）の治療に承認されている初期世代 ROS1 チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は抗腫瘍活性を有するが，耐性腫瘍が出現し，頭蓋内での活性は不十分である．レポトレクチニブ（repotrectinib）は，ROS1 G2032R などの耐性変異陽性癌を含む，ROS1 融合遺伝子陽性癌に対する活性が前臨床試験で示された，次世代 ROS1 TKI である．

承認申請のための第 1・2 相試験で，ROS1 融合遺伝子陽性 NSCLC を含む進行固形癌患者を対象として，レポトレクチニブの有効性と安全性を評価した．第 2 相試験の主要有効性エンドポイントは確定された客観的奏効とし，第 1 相と第 2 相の患者を有効性解析の対象とした．第 2 相の副次的エンドポイントは，奏効期間，無増悪生存，安全性とした．

第 1 相試験の結果に基づき，レポトレクチニブの第 2 相推奨用量は，160 mg 1 日 1 回，14 日間投与後，160 mg 1 日 2 回とした．ROS1 TKI 治療歴のない ROS1 融合遺伝子陽性 NSCLC 患者では，奏効は 71 例中 56 例（79%，95%信頼区間 [CI] 68～88）で得られ，奏効期間の中央値は 34.1 ヵ月（95% CI 25.6～推定不能），無増悪生存期間の中央値は 35.7 ヵ月（95% CI 27.4～推定不能）であった．1 種類の ROS1 TKI による治療歴があり，化学療法歴のない ROS1 融合遺伝子陽性 NSCLC 患者では，奏効は 56 例中 21 例（38%，95% CI 25～52）で得られ，奏効期間の中央値は 14.8 ヵ月（95% CI 7.6～推定不能），無増悪生存期間の中央値は 9.0 ヵ月（95% CI 6.8～19.6）であった．ROS1 G2032R 変異陽性の患者では，奏効は 17 例中 10 例（59%，95% CI 33～82）で得られた．第 2 相用量の投与を受けた 426 例において，とくに頻度の高かった治療関連有害事象は，浮動性めまい（患者の 58%），味覚異常（50%），感覚異常（30%）であり，3%が治療関連有害事象のためにレポトレクチニブを中止した．

ROS1 融合遺伝子陽性 NSCLC 患者において，レポトレクチニブは，ROS1 TKI 治療歴の有無にかかわらず，持続的な臨床活性を示した．有害事象は主に低グレードであり，管理しながらの長期投与は可能である．（ターニングポイント セラピューティクス社 [ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の完全子会社] から研究助成を受けた．TRIDENT-1 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT03093116）