The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

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日本語アブストラクト

October 1, 1998 Vol. 339 No. 14

脂肪細胞分化の遺伝的制御因子の変異に関連した肥満
OBESITY ASSOCIATED WITH A MUTATION IN A GENETIC REGULATOR OF ADIPOCYTE DIFFERENTIATION

M. RISTOW, D. MÜLLER-WIELAND, A. PFEIFFER, W. KRONE, AND C.R. KAHN

背景

 肥満にいたる遺伝的因子の証拠は増加しているが,関与する正確な遺伝子は明らかにされていない.ペルオキシソーム・増殖因子活性化受容体 g 2(PPAR g 2)は,脂肪細胞の分化において重要な役割を果たしている転写因子であり,したがって,この因子の遺伝子変異は人々を肥満になりやすくする可能性がある.

方 法

 われわれは,肥満被験者(body - mass index[体重(kg)を身長(m)の二乗で除したもの]が 29 以上の人として定義する)121 人を含む非血縁のドイツ人被験者358 人を調べた.特異的エンドヌクレアーゼ消化と組み合せたポリメラーゼ連鎖反応に基づくアッセイを用いて,蛋白の転写活性の負の制御をする 114 位でのセリンのリン酸化部位またはその近傍での PPAR g 2 遺伝子変異の有無について,これらの被験者を評価した.同定された変異の活性は,マウス線維芽細胞におけるレトロウイルス・トランスフェクションおよび過剰発現によって分析した.

結 果

 肥満被験者 121 人中 4 人が,PPAR g 2 の遺伝子にミスセンス変異を有し,この結果 115 位でプロリンからグルタミンへの変換が起っていたのに対し,通常体重の健常被験者 237 人では変異を示した者はなかった(p = 0.01).変異対立遺伝子を有する被験者は全員著しい肥満で,body - mass index 値は37.9 ~ 47.3 であったのに対し,その他の肥満被験者では平均 33.6 であった.マウス線維芽細胞における変異遺伝子の過剰発現により,114 位でのセリンのリン酸化が欠損している蛋白が産生されるとともに,細胞の脂肪細胞への分化の促進そして野生型 PPAR g 2 より大きいトリグリセリドの細胞内蓄積を生じた.これらの効果は,セリン 114 位のリン酸化部位で直接生じた in vitro 変異の効果と同様であった.

結 論

 PPAR g 2 における Pro115Gln 変異は,脂肪細胞の分化を加速し,肥満を引き起す可能性がある.

英文アブストラクト ( N Engl J Med 1998; 339 : 953 - 9. )