BRCA1，BRCA2 の変異保有者に発生する癌をはじめとする特定 DNA の修復障害を伴う癌の治療において，ポリ（アデノシン二リン酸 [ADP] リボース）ポリメラーゼ（PARP）の阻害は，合成致死性を利用した戦略となる可能性がある．ヒトを対象に，新規の強力な経口活性 PARP 阻害薬であるオラパリブ（olaparib [AZD2281]）の臨床評価を行った．

この試験は，オラパリブの薬物動態学的・薬力学的特性の解析を行う第 1 相試験であった．試験対象集団に BRCA1，BRCA2 の変異保有者が多く含まれるよう患者を選択した．

60 例を登録し，治療を行った．そのうち 22 例が BRCA1，BRCA2 いずれかの変異を保有していた．1 例は BRCA に関連した癌の強い家族歴を有していたが，変異検査を拒否した．オラパリブの投与量と投与スケジュールは，最初に 10 mg 1 日 1 回を 3 週間のうち 2 週間投与し，600 mg 1 日 2 回の継続を最大として増量した．可逆的な用量制限毒性が，400 mg 1 日 2 回の投与を受けた 8 例中 1 例（グレード 3 の気分変化と疲労）と，600 mg 1 日 2 回の投与を受けた 5 例中 2 例（グレード 4 の血小板減少症とグレード 3 の傾眠）でみられたため，BRCA1，BRCA2 の変異保有者のみから成る別のコホートを登録し，オラパリブ 200 mg 1 日 2 回の投与を行った．有害作用はそのほか，軽度の胃腸症状などがみられた．変異保有者で有害作用の明らかな増加は認められなかった．薬物動態データからは速やかな吸収と排泄が示され，薬力学的検討では代用検体（末梢血単核球，抜いた眉毛の毛包）と腫瘍組織において PARP の阻害が確認された．客観的抗腫瘍活性は変異保有者でのみ報告されたが，その全例が卵巣癌，乳癌，前立腺癌のいずれかであり，複数の治療レジメンを受けていた．

オラパリブには，従来の化学療法の有害作用はほとんどみられず，PARP 阻害作用と，BRCA1，BRCA2 いずれかの変異を伴う癌に対する抗腫瘍活性が認められる．（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00516373）