ニボルマブとイピリムマブの併用療法は，第 1 相試験で非小細胞肺癌（NSCLC）に対する治療としての有効性が期待できることが示され，腫瘍遺伝子変異量が有益性のバイオマーカー候補として浮上している．非盲検の，複数パートから成る第 3 相試験の本パートでは，腫瘍遺伝子変異量の高い（≧10 変異/メガベース）患者を対象にニボルマブ＋イピリムマブ併用療法と化学療法とで無増悪生存期間を比較した．

化学療法歴のない IV 期または再発の NSCLC を有する患者を登録した．腫瘍細胞中のプログラム細胞死リガンド 1（PD-L1）発現細胞の割合が 1%以上の患者を，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群，ニボルマブ単剤療法群，化学療法群に 1：1：1 の割合で無作為に割り付けた．PD-L1 発現細胞の割合が 1%未満の患者を，ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法群，ニボルマブ＋化学療法併用群，化学療法群に 1：1：1 の割合で無作為に割り付けた．腫瘍遺伝子変異量は FoundationOne CDx アッセイを用いて測定した．

腫瘍遺伝子変異量が高い患者の無増悪生存期間は，ニボルマブ＋イピリムマブ群で化学療法群よりも有意に長かった．1 年無増悪生存率はニボルマブ＋イピリムマブ群 42.6%に対し化学療法群 13.2%であり，無増悪生存期間中央値は 7.2 ヵ月（95%信頼区間 [CI] 5.5～13.2）に対し 5.5 ヵ月（95% CI 4.4～5.8）であった（病勢進行または死亡のハザード比 0.58，97.5% CI 0.41～0.81，P＜0.001）．客観的奏効率はニボルマブ＋イピリムマブ群 45.3%，化学療法群 26.9%であった．化学療法を上回るニボルマブ＋イピリムマブの利益は，PD-L1 発現細胞の割合が 1%以上の患者と 1%未満の患者を含め，サブグループのほとんどで一貫して認められた．グレード 3 または 4 の治療関連有害事象の発現率はニボルマブ＋イピリムマブ群 31.2%，化学療法群 36.1%であった．

腫瘍遺伝子変異量の高い NSCLC 患者では，PD-L1 発現細胞の割合を問わず，一次治療としてニボルマブ＋イピリムマブ併用療法を施行した群での無増悪生存期間は，化学療法を施行した群よりも有意に長かった．今回の結果から，NSCLC におけるニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の有益性と，腫瘍遺伝子変異量の患者選択バイオマーカーとしての役割の妥当性が確認された．（Bristol-Myers Squibb 社，Ono Pharmaceutical 社から研究助成を受けた．CheckMate 227 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT02477826）