治療歴のある高頻度マイクロサテライト不安定性（MSIH）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）腫瘍において，プログラム死 1（PD-1）の阻害は臨床的利益をもたらす．MSI-H–dMMR 陽性の進行または転移性大腸癌に対する一次治療として，PD-1 阻害の化学療法と比較した有効性は明らかにされていない．

第 3 相非盲検試験で，治療歴のない転移性 MSI-H–dMMR 大腸癌患者 307 例を，ペムブロリズマブ 200 mg を 3 週ごとに投与する群と，化学療法（5-フルオロウラシルベースのレジメンを単独，またはベバシズマブもしくはセツキシマブと併用）を 2 週ごとに行う群に 1：1 の割合で無作為に割り付けた．化学療法を受ける患者は，病勢進行後にペムブロリズマブ療法へのクロスオーバーを可能とした．主要エンドポイントは無増悪生存期間と全生存期間の 2 つとした．

2 回目の中間解析を行った追跡期間（無作為化からデータカットオフまで）中央値 32.4 ヵ月（範囲 24.0～48.3）の時点で，ペムブロリズマブは，無増悪生存期間に関して化学療法に対する優越性を示した（中央値 16.5 ヵ月 対 8.2 ヵ月，ハザード比 0.60，95%信頼区間 [CI] 0.45～0.80，P＝0.0002）．追跡期間 24 ヵ月の時点における制限付き平均生存期間の推定値は，ペムブロリズマブ群で 13.7 ヵ月（範囲 12.0～15.4）であったのに対し，化学療法群では 10.8 ヵ月（範囲 9.4～12.2）であった．データカットオフ日の時点で，ペムブロリズマブ群の 56 例と化学療法群の 69 例が死亡していた．全生存期間のデータは蓄積中であり（必要イベント数の 66%が発生），最終解析まで盲検を維持する．固形癌治療効果判定基準（RECIST）バージョン 1.1 で評価した全奏効（完全奏効または部分奏効）は，ペムブロリズマブ群の 43.8%と化学療法群の 33.1%に認められた．そのうち，24 ヵ月の時点で奏効が持続していた患者の割合は，ペムブロリズマブ群で 83%であったのに対し，化学療法群では 35%であった．グレード 3 以上の治療関連有害事象の発現率は，ペムブロリズマブ群で 22%であったのに対し，化学療法群では 66%（死亡 1 例を含む）であった．

ペムブロリズマブを MSI-H–dMMR 転移性大腸癌に対する一次治療として投与したところ，化学療法と比較して無増悪生存期間が有意に延長し，治療関連有害事象は少なかった．（メルク シャープ&ドーム社，スタンドアップトゥキャンサーから研究助成を受けた．KEYNOTE-177 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT02563002）