ニルマトレルビルは，経口投与可能な，重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）メインプロテアーゼ（M^pro）阻害薬であり，in vitro で強力な抗汎ヒトコロナウイルス活性を示す．

第 2・3 相二重盲検無作為化比較試験で，症状を伴う新型コロナウイルス感染症（Covid-19）に罹患した，重症化リスクの高い，ワクチン未接種で入院していない成人患者を，ニルマトレルビル 300 mg＋リトナビル（薬物動態増強薬）100 mg を 12 時間ごとに 5 日間投与する群と，プラセボを投与する群に 1：1 の割合で割り付けた．28 日目までの Covid-19 関連入院または全死因死亡，ウイルス量，安全性を評価した．

2,246 例を無作為化し，1,120 例にニルマトレルビル＋リトナビルを投与し（ニルマトレルビル群），1,126 例にプラセボを投与した（プラセボ群）．事前に計画していた，症状発現後 3 日以内に投与を受けた患者（修正 intention-to-treat 集団，全解析対象集団 1,361 例中 774 例）の中間解析では，28 日目までの Covid-19 関連入院または死亡の発生率は，ニルマトレルビル群のほうがプラセボ群よりも 6.32 パーセントポイント低く（95%信頼区間 [CI] －9.04～－3.59，P＜0.001，相対リスク減少率 89.1%），ニルマトレルビル群では 0.77%（389 例中 3 例）で死亡 0 例，プラセボ群では 7.01%（385 例中 27 例）で死亡 7 例であった．修正 intention-to-treat 集団 1,379 例の最終解析においても有効性は維持され，差は －5.81 パーセントポイント（95% CI －7.78～－3.84，P＜0.001，相対リスク減少率 88.9%）であった．死亡した 13 例はすべてプラセボ群であった．ウイルス量は，投与 5 日目の時点でニルマトレルビル＋リトナビル群のほうがプラセボ群よりも低く，投与が症状発現後 3 日以内に開始された場合，差の補正後の平均値は －0.868 log₁₀ コピー/mL であった．投与期間中の有害事象の発現率は 2 群で同程度であった（すべての有害事象：ニルマトレルビル＋リトナビル群 22.6% 対 プラセボ群 23.9%，重篤な有害事象：1.6% 対 6.6%，ニルマトレルビル＋リトナビルまたはプラセボの中止にいたった有害事象：2.1% 対 4.2%）．ニルマトレルビル＋リトナビル群では，プラセボ群よりも味覚異常（5.6% 対 0.3%）と下痢（3.1% 対 1.6%）の頻度が高かった．

症状を伴う Covid-19 患者に対するニルマトレルビル＋リトナビル投与により，プラセボ投与と比較して重症化リスクは 89%低くなり，明らかな安全性の懸念は認められなかった．（ファイザー社から研究助成を受けた．ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT04960202）