オルフォルグリプロン（orforglipron）は，2 型糖尿病の治療と体重管理に用いる薬剤として臨床開発中の，低分子非ペプチド性グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬である．オルフォルグリプロンの有効性と安全性に関する追加データが必要である．

第 3 相二重盲検プラセボ対照試験で，参加者を，オルフォルグリプロンを 3 つの維持用量（3 mg，12 mg，36 mg）のいずれかで 1 日 1 回，40 週間投与する群と，プラセボを投与する群に 1：1：1：1 の割合で無作為に割り付けた．参加者は 2 型糖尿病を有し，食事と運動のみによる治療を受けており，糖化ヘモグロビン値は 7.0%以上 9.5%以下で，体格指数（BMI，体重 [kg]/身長 [m]²）は 23.0 以上であった．主要評価項目は，糖化ヘモグロビン値のベースラインから 40 週までの変化量とした．体重のベースラインから 40 週までの変化率を重要な副次的評価項目とした．

559 例が無作為化された．ベースライン時の糖化ヘモグロビン値の平均は 8.0%であった．40 週の時点で，糖化ヘモグロビン値のベースラインからの平均変化量の推定値は，3 mg 群 －1.24 パーセントポイント，12 mg 群 －1.47 パーセントポイント，36 mg 群 －1.48 パーセントポイント，プラセボ群 －0.41 パーセントポイントであった．主要評価項目に関して，オルフォルグリプロンの 3 用量すべてがプラセボに対する優越性を示し，プラセボ群との推定平均差は，3 mg 群 －0.83 パーセントポイント（95%信頼区間 [CI] －1.10～－0.56），12 mg 群 －1.06 パーセントポイント（95% CI －1.33～－0.79），36 mg 群 －1.07 パーセントポイント（95% CI －1.33～－0.81）であった（すべての比較で P＜0.001）．40 週の時点での糖化ヘモグロビン値の平均は，オルフォルグリプロン群で 6.5～6.7%であった．体重のベースラインから 40 週までの変化率は，3 mg 群 －4.5%，12 mg 群 －5.8%，36 mg 群 －7.6%，プラセボ群 －1.7%であった．とくに頻度の高かった有害事象は，軽度～中等度の消化器系事象であり，大部分は用量漸増中に発現した．重度の低血糖エピソードは報告されなかった．有害事象により投与を永久に中止した参加者の割合は，オルフォルグリプロンの投与を受けた参加者で 4.4～7.8%，プラセボの投与を受けた参加者で 1.4%であった．

早期 2 型糖尿病の成人において，オルフォルグリプロン投与により，40 週の期間中糖化ヘモグロビン値が有意に低下した．（イーライリリー社から研究助成を受けた．ACHIEVE-1 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT05971940）