The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

日本国内版

著者インタビュー02

水疱性角膜症に対する
ROCK阻害薬を用いた培養細胞注入Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy

2018年3月15日号のThe New England Journal of Medicine(NEJM)に、水疱性角膜症に対する、再生医療技術を用いた新規治療法の臨床試験結果が掲載されました。論文の責任著者である木下茂先生に、研究の概要や、論文がNEJMで発表されるまでの経験談などを伺いました。

木下 茂 木下 茂

木下 茂
京都府立医科大学
特任講座 感覚器未来医療学
教授

難治性疾患に対する再生医療で、安全性と有効性を示した研究成果

-疾患や研究の背景について教えてください

角膜の内面に位置する角膜内皮細胞は、水をくみ出すポンプのような作用によって角膜組織の含水率を一定に保っています。角膜の透明性を維持するために必須の細胞ですが、生体内では基本的に増殖しないということがわかっています。そのため、いったん角膜内皮細胞が障害されてしまうと、角膜に浮腫そして混濁が生じてしまいます。このような病態を水疱性角膜症と呼んでいます。

水疱性角膜症の主な原因の一つであるフックス角膜内皮ジストロフィは、欧米の白人では有病率が約5%と報告されています。そのような潜在患者にとっては深刻な状況であり、世界中で有効な治療が望まれているというのが現状です。

水疱性角膜症に対する現在の唯一の治療法は、ドナーの角膜細胞を移植することです。角膜移植は世界で20万件くらい行われており、その6割ほどが水疱性角膜症に関わっているとされています。しかし、この疾患に対する角膜移植にはさまざまな問題点もあげられています。われわれは、ドナー角膜組織を用いるのではなく、角膜内皮細胞だけを取り換えるという方法が有効だと考えました。再生医学的アプローチによる、細胞治療をしようという考え方でした。

この研究自体は2003年に始まり、同志社大学の小泉範子教授らと、霊長類の角膜内皮細胞を培養することから始めました。さまざまな試行錯誤ののちに、in vivoに近い機能をもった培養細胞を作成し、それを用いて、2013年12月に世界ではじめてヒトでの臨床試験を実施しました。水疱性角膜症患者の前房内に、培養細胞を注入する再生医療技術です。幸いにして、文部科学省、厚生労働省、そして現在の日本医療研究開発機構(AMED)の「再生医療の実現化ハイウェイ」の対象研究の一つに選ばれ、支援を受けながら実施することができました。今回の論文では、これまで実施してきた症例のうち、最初の11例の成果をまとめた内容になっています。

-NEJMを投稿先として選んだ理由は?

論文の投稿先としては、たとえばScienceやNature Medicineといった雑誌もありえたかもしれません。ですが、今回の論文はかなり臨床に近い内容でしたので、そういった雑誌にはおそらく合わなかったと思います。トランスレーショナルリサーチの内容ですが、NEJMのように、多くの臨床医に読まれる雑誌が適切だと考えました。また、意外かもしれませんが、NEJMは眼科領域を扱うことも少なくないのです。角膜内皮に関する論文が過去に掲載されたこともあります。私が昔ハーバード大学に研究員として留学していたとき、当時のボスがNEJMに投稿していたのを見て「総合内科雑誌に眼科の論文を投稿するのか」と驚いたことを思い出します。

NEJMに掲載される論文はほとんどが大規模スタディですが、研究のオリジナリティを評価してくれる雑誌だと考えていました。われわれの研究は、現時点では競合相手がいない、独自性の高い内容です。もちろんNEJMに簡単に通るとは思っていませんでしたが、掲載される可能性としては低くないと考えていました。

厳格にエビデンスを吟味していく編集作業

-NEJM編集陣とのやりとりについて、教えてください

論文を書こうと決めたのは2017年9月。臨床研究プロコトルに基づく観察結果のデータはそろっていたので、それをもとに2週間ほどで書き上げました。投稿1ヵ月後、Reviewerのコメントが返ってくる前に、Editorから「もうじき連絡をするのでもう少し待ってほしい」とわざわざ連絡がありました。普通はそんな連絡がくることはないと思います。いざReviewerのコメントを見てみると、かなり踏み込んだ指摘が多く、眼科専門の外部Reviewerだけではなく、おそらく専門ではないDeputy Editor自身もかなり読み込んでいると感じられる内容でした。

指摘に対しては11月中旬頃に返信しました。同じ専門領域の外部Reviewerがどの研究者かというのは、だいたい想像がつきましたので、その人をイメージしながら納得してもらえるポイントを考えました。12月にもう一度やりとりがあり、かなり細かい話になってきたので、納得してくれているという感触を得ました。私の経験からすると、こういう場合には12月23日頃に最終的なアクセプトの通知を「クリスマスプレゼント」のように送ってくれることが多い。そう思って期待していたのですが、クリスマスに連絡はありませんでした。ああ、このEditorはそういう感覚ではないのかと(笑)。その後また何度かやりとりをして、2018年1月にアクセプトということになりました。

結局、Discussionに記載していた内容は骨抜きにされ、かなりの箇所を書き換えられたと思います。英語に問題があって書き換えられるのではなく、それぞれの記述に対してエビデンスがあるかないかということを一つひとつ吟味され、根拠が十分でないところはすべて削除されるか修正されました。とても厳格な姿勢でしたね。そういう部分がそぎ落とされた後の論文は、当初の書き方とは異なり、非常にフラットな記述になったという印象です。

-どのような点に苦労されましたか?

Reviewerのなかには統計の専門家がいて、その指摘は非常に厳しいものでした。たとえば、プロスペクティブな臨床研究を開始した当初のプロトコルは、治療の評価を培養細胞の移植後6ヵ月としていました。しかし、日本ではヒト幹臨床研究から再生医療新法へと法整備もなされ、その間、臨床研究プロトコルも何度か更新しましたので、最新のプロトコルでは観察期間エンドポイントを6ヵ月から2年に変更していました。よかれと思って2年分のデータを論文にまとめたのですが、ここを指摘され、最初のプロトコルと合っていないと言われたのには困りましたね。生物統計学の手良向聡教授(京都府立医科大学)と相談しながら、どのように説明すべきかを考えました。評価基準を変えているわけではなく、また試験のデザインが変わっているわけではないという点を説明し、最終的にはEditorにも納得してもらいました。最近では、科学論文において改ざんやねつ造が発覚する事態もあります。内容にねつ造がないことはもちろんですが、見方によって「改ざん」と言われてしまうことはわれわれとしても心外です。そのため、データの取扱いは、その解釈も含め細心の注意を払った点でもあります。

また、Deputy Editorとのやりとりのなかで、試験の最初と最新のプロトコルを提出せよという依頼があって、これは労力的に大変しんどかったです。一つのプロトコルだけで100ページくらいの量があって、それが日本語で書かれているので、どうしたものかと悩みました。もちろん翻訳会社へ依頼して翻訳してもらうこともできたのですが、正しい内容の英文になっているかどうかをチェックするのも大変だろうと思い、すべてを自分で訳そうと決めました。NEJMからの提出期限は、“ASAP(できるだけ早く)”とメールに書いてあり、数日間、大変な思いをしながら仕上げました。

論文の内容においては、アメリカと日本の視力の基準の違いにも悩まされました。アクセプトということでDeputy Editorとのやりとりを一通り終えたあとで、Managing Editorによる校正が入ったのですが、視力の良い悪いという基準を誤解されたためか、誤った内容に書き換えられてしまっていました。校正段階では2回しかこちらの修正を伝える機会がないため、正しく伝えられなければ全然違う内容で論文が掲載されてしまう。慌てて数値の意味を詳細に説明し、最終的には正しい内容に書き換えられたので、安心しました。

世界中の臨床医が必ず目を通している雑誌

-掲載された後の反響はいかがでしたか?

やはり眼科領域の医師や研究者からの反響はとても大きかったです。米国の角膜学会では、NEJMの発行当日に学会員全員にニュース配信されており、論文が掲載されたことを皆が知っていました。影響力の大きさはさすがだと感じました。また、NEJMはさまざまな領域の臨床医、それも世界中で読まれている雑誌です。多くの医師が、少なくともAbstractには目を通すべき雑誌と考えており、自分の専門外であってもどのような論文が掲載されたかは知っています。今回の研究について眼科以外の領域の先生ともお話できる機会が生まれたのは、NEJMだからこそだと思います。

-今後NEJMへ投稿しようと考える医師や研究者へアドバイスをお願いします

若い頃であれば、自分の論文をどうしても通したい、通さないといけないという気負いがありましたが、そうすると論理に無理が生じてしまうこともありえます。今回、ReviewerやEditorに対して返信をする際にも、淡々と、フラットな意見を返すことを心がけました。NEJMの編集陣は、厳格に科学性を重視し、利益相反の記載方法やプロトコルの変更点を含めた提出など、ものすごく細かいことまで要求してきます。他の研究者が試験を実施したときに、再現性を担保できるという視点からだと思います。そういう意味では、みずからもきわめて客観的に議論を重ねてゆくことが重要だと思います。

また、日本の再生医療研究は、世界的にみても非常に進んでいると考えています。今年からは臨床研究の法制化によって様々な規制が設けられており、手かせ足かせとなってしまう場合もありますが、きっちりしたプロスペクティブ臨床試験の設計をすることができるとも考えられます。NEJMのような雑誌に掲載されるかどうかは、試験のプロトコルが非常に大きな鍵になります。そのうえにさらにオリジナリティを加えることができれば、今後もNEJMに掲載される論文が日本から増えてゆく可能性は高いと思います。