T 細胞大顆粒リンパ球性白血病は，クローン性 CD3＋CD8＋細胞傷害性 T リンパ球（CTL）の増殖を特徴とするまれなリンパ球増殖性疾患であり，自己免疫疾患や免疫介在性血球減少症と関連することが多い．

次世代エクソーム塩基配列決定法を用いて，大顆粒リンパ球性白血病の指標患者の CTL における体細胞変異を同定した．クローン性の T 細胞受容体再構成と大顆粒リンパ球数の増加の特徴が明確な患者 76 例から成るコホートを対象に，標的再配列決定を行った．

大顆粒リンパ球性白血病患者 77 例中 31 例（40%）において，シグナル伝達性転写因子 3 遺伝子（STAT3）の変異が検出された．これら 31 例で高頻度に認められた変異のホットスポットとして，Y640F が 13 例（17%）に，D661V が 7 例（9%）に，D661Y が 7 例（9%）に，N647I が 3 例（4%）に認められた．変異はすべて，Src 相同 2（SH2）ドメインをコードするエクソン 21 に位置していた．SH2 ドメインは，STAT 蛋白の二量体化と活性化を仲介する．このアミノ酸の変化は，蛋白表面の疎水性を高め，STAT3 のリン酸化と核内局在化に関連した．in vitro の機能解析により，Y640F 変異と D661V 変異は STAT3 の転写活性を上昇させることが示された．罹患者では STAT3 経路の下流の標的遺伝子（IFNGR2，BCL2L1，JAK2）がアップレギュレートされていた．STAT3 変異を有する患者では，これらの変異がない患者と比較して，好中球減少症と関節リウマチが高頻度に認められた．

大顆粒リンパ球性白血病患者では，STAT3 の SH2 二量体化・活性化ドメインが高頻度に変異している．これらの結果から，この疾患の病因の基礎に，異常な STAT3 シグナル伝達があることが示唆される．（フィンランドアカデミーほかから研究助成を受けた．）