家族性高コレステロール血症は，低比重リポ蛋白（LDL）コレステロール値上昇と早発性アテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクが高いことが特徴である．前駆蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン 9 型（PCSK9）を標的とするモノクローナル抗体は，LDL コレステロール値を 50%以上低下させることが示されているが，2～4 週間ごとに投与する必要がある．第 2 相試験では，ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の成人において，低分子干渉 RNA であるインクリシラン（inclisiran）の年 2 回の注射は，PCSK9 の肝臓での合成を阻害することが示された．

第 3 相二重盲検試験で，ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の成人 482 例を，インクリシラン ナトリウム（300 mg）の皮下注射群と，マッチさせたプラセボ群に 1：1 の割合で無作為に割り付け，1，90，270，450 日目に投与した．主要エンドポイントは，510 日目の時点での LDL コレステロール値のベースラインからの変化量（%）と，90 日目から 540 日目にかけての LDL コレステロール値の，時間で調整したベースラインからの変化量（%）の 2 項目とした．

患者の年齢の中央値は 56 歳，47%は男性であり，ベースライン時の LDL コレステロール値の平均は 153 mg/dL であった．510 日目における LDL コレステロール値の変化量は，インクリシラン群が 39.7%の低下（95%信頼区間 [CI] －43.7～－35.7），プラセボ群が 8.2%の上昇（95% CI 4.3～12.2）であり，群間差は －47.9 パーセントポイント（95% CI －53.5～－42.3，P＜0.001）であった．90 日目から 540 日目にかけての LDL コレステロール値の時間平均変化量は，インクリシラン群が 38.1%の低下（95% CI －41.1～－35.1），プラセボ群が 6.2%の上昇（95% CI 3.3～9.2）であり，群間差は －44.3 パーセントポイント（95% CI －48.5～－40.1，P＜0.001）であった．家族性高コレステロール血症のあらゆる遺伝子型で LDL コレステロール値の一貫した低下が認められた．有害事象と重篤な有害事象は 2 群で同程度であった．

ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の成人のうち，インクリシランの投与を受けた患者は，プラセボの投与を受けた患者よりも LDL コレステロール値が有意に低く，インクリシランは低頻度の投与レジメンが可能であり，安全性プロファイルは容認できるものであった．（メディシンズ社から研究助成を受けた．ORION-9 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT03397121）