肥満は地球規模の健康課題であり，薬物療法の選択肢はほとんどない．肥満成人に，生活習慣介入の補助としてセマグルチド 2.4 mg を週 1 回投与することで減量を達成できるかどうかは確認されていない．

二重盲検試験において，体格指数（BMI；体重 [kg]/身長 [m]²）が 30 以上（体重に関連する併存疾患を 1 つ以上有する場合は 27 以上）で糖尿病のない成人 1,961 例を登録し，生活習慣介入に加えて，セマグルチド（2.4 mg）を週 1 回，68 週間皮下投与する群と，プラセボを投与する群に 2：1 の割合で無作為に割り付けた．主要エンドポイントは，体重の変化量（%）と 5%以上の減量の 2 つとした．主要エスティマンド（estimand；臨床試験の目的を反映する精確な治療効果の記述）として，治療中止またはレスキュー介入にかかわらず効果を評価した．

ベースラインから 68 週までの体重の変化量の平均は，セマグルチド群で －14.9%であったのに対し，プラセボ群では －2.4%であり，推定治療差は －12.4 パーセントポイント（95%信頼区間 [CI] －13.4～－11.5，P＜0.001）であった．セマグルチド群ではプラセボ群よりも，68 週時点で 5%以上の減量を達成した参加者が多く（1,047 例 [86.4%] 対 182 例 [31.5%]），10%以上の減量を達成した参加者（838 例 [69.1%] 対 69 例 [12.0%]），15%以上の減量を達成した参加者（612 例 [50.5%] 対 28 例 [4.9%]）も多かった（5%以上，10%以上，15%以上の減量達成のオッズの比較すべてについて P＜0.001）．ベースラインから 68 週までの体重の変化量は，セマグルチド群で －15.3 kg であったのに対し，プラセボ群では －2.6 kg であった（推定治療差 －12.7 kg，95% CI －13.7～－11.7）．セマグルチドの投与を受けた参加者では，ベースラインと比較した心血管代謝危険因子の改善が大きく，参加者の報告による身体機能の改善も大きかった．セマグルチドによる有害事象は悪心と下痢の頻度がとくに高く，多くは一過性で軽症～中等症であり，経時的に軽快した．セマグルチド群ではプラセボ群よりも，消化器系の有害事象により投与を中止した参加者が多かった（59 例 [4.5%] 対 5 例 [0.8%]）．

過体重または肥満の参加者において，セマグルチド 2.4 mg の週 1 回投与と生活習慣介入の併用は，持続する，臨床的に意義のある体重減少と関連した．（ノボ ノルディスク社から研究助成を受けた．STEP 1 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT03548935）