ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症は，不治の IgM 産生リンパ形質細胞性リンパ腫（LPL）である．この疾患の基礎にある変異は明らかにされていない．

ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症患者 30 例で骨髄 LPL 細胞の全ゲノム配列決定を行い，10 例で正常組織と腫瘍組織のペア検体の配列決定を行った．その結果を，LPL 患者，LPL と同じ所見がいくつかみられる他の B 細胞性疾患患者，健常ドナーから成る拡大集団コホートの検体において，サンガー法による配列決定により検証した．

ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症患者のうち，ペア組織検体が得られた患者全 10 例の検体と，得られた検体がペアではない患者の 20 検体中 17 検体で，LPL 細胞の体細胞変異（T→C）が 3p22.2 の 38182641 で同定された．この変異体から，IRAK 介在性の NF-κB シグナル伝達を誘発する変異である，MYD88 のアミノ酸変化（L265P）が予測された．サンガー法による配列決定によって，ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症患者 54 例中 49 例と，非 IgM 産生 LPL 患者 3 例中 3 例（LPL 患者全体の 91%）の腫瘍検体で，MYD88 L265P が同定された．MYD88 L265P は，ペア検体が得られたワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症患者または非 IgM LPL 患者の正常組織検体と，健常ドナーの B 細胞では認められず，また，多発性骨髄腫，辺縁帯リンパ腫，意義不明の IgM 単クローン性免疫グロブリン血症の患者の検体では認められないか，まれにしか発現していなかった．MYD88 L265P を発現しているワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症細胞で MYD88 シグナル伝達を阻害すると，IκBα と NF-κB p65 のリン酸化が減少するとともに，NF-κB の核染色が減少した．終止またはフレームシフトをもたらす ARID1A の体細胞変異も，30 例中 5 例（17%）で同定され，疾患負荷の増大に関連していた．さらに，野生型 MYD88 を有するワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症患者 3 例中 2 例において，MLL2 の体細胞変異が認められた．

MYD88 L265P は，ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症患者に高頻度にみられる変異であり，ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症と非 IgM LPL を，同じ所見がいくつかみられる B 細胞性疾患と鑑別するのに有用である可能性がある．（ピーター・アンド・ヘレン・ビング財団ほかから研究助成を受けた．）